Как реагира тялото, когато вируса SARS-CoV-2 го заразява? Кои физиологични процеси ни помагат или ни пречат да се отървем от вируса и кои процеси гарантират, че имаме лека форма на COVID-19, болестта, която причинява вирусът?
Колкото повече научаваме за COVID-19, толкова повече трябва да поставяме под въпрос нашите предположения за него.
В началото на пандемията COVID-19, нашата информация за заболяването идва от клинични съобщения за случаи на COVID-19 и това, което знаехме за грипната пандемия и тежкия остър респираторен синдром (SARS) в резултат на SARS-CoV.
SARS-CoV е коронавирус, който споделя 82% от генома си със SARS-CoV-2. През 2003 г. това предизвика международна епидемия от SARS.
Бързо стана ясно, че COVID-19 е много по-различен от сезонния грип, с по-висока смъртност и заразност, но отне много време, за да се разбере, че има важни разлики и прилики със SARS.
Например, COVID-19 е инфекциозен дори по време на пресимптомната фаза. Също така физиологичните процеси, които са вредни в една фаза на заболяването, могат да станат полезни по-късно. Например рецепторът за ангиотензин конвертиращ ензим 2 (АСЕ2), който позволява на вируса да влезе в тялото, също може да бъде ключов за защитата на белите дробове в по-късните фази на заболяването.
Тази функция описва това, което знаем досега за COVID-19. За да обясним различните процеси, които протичат в тялото, разделихме болестта на четири отделни фази, които приблизително съответстват на различните нива на тежест: лека, умерена, тежка и критична.
В действителност обаче физиологичните процеси, залегнали в основата на тези фази, се припокриват. Хората с COVID-19 могат или не могат да показват характеристики на по-ранна или по-късна фаза.
Фаза 1: Клетъчна инвазия и вирусна репликация в носа
И SARS-CoV-2, и SARS-CoV получават влизане чрез рецептор, наречен ACE2.
По-известни с ролята си в контролирането на кръвното налягане и електролитите, тези рецептори присъстват и в белите дробове, гърба на гърлото, червата, сърдечния мускул и бъбреците.
През 2004 г. изследователи от Университетския медицински център Гронинген в Холандия съобщават, че рецепторните клетки на АСЕ2 не присъстват в повърхностния слой на клетките в носа и следователно не са важно място за репликация на вируса на SARS-CoV.
При SARS почти няма симптоми на горните дихателни пътища, а вирусни единици рядко се срещат извън белите дробове. Този факт първоначално отне фокуса от продължаването на търсенето на АСЕ2 рецептори в носа.
Наскоро международен екип от изследователи откриха струпане АСЕ2 рецепторит в и на цилии (косми) в носа.
Съвсем наскоро учените откриха АСЕ2 рецептори в устата и езика, което потенциално показва път на предаване от ръка на уста.
Изследователите също така откриват изобилна доставка на протеаза, наречена TMPRSS2, която химически се разделя на върха на коронавирусния шип, за да позволи на SARS-CoV-2 РНК да влезе в носните клетки.
Веднъж вътре в клетката, генетичният материал на вируса го насочва към производството на милиони нови копия от себе си.
В резултат на това SARS-CoV-2 може да се свърже 10 пъти по-плътно, за да вмъкне своята РНК в клетката. Това обяснява защо COVID-19 се разпространява толкова бързо.
Малко, но много внимателно проучване на вирусни проби от девет души, приети в болница след проследяване на контакт – като част от група от случаи на COVID-19 в Германия – показа значението на репликацията в носа за ранното разпространение на вируса.
Средно е имало 676 000 копия на вируса на тампон от горните дихателни пътища през първите 5 дни на симптомите. Нивата на вируса при шестима от деветте участници са били неоткриваеми в носа и гърлото до 10-ия ден. Проби са налични от първия ден на симптомите.
При всички, с изключение на един от деветте индивида, вирусното натоварване в тампоните на горните дихателни пътища намалява от първия ден, което предполага, че пикът предхожда появата на симптоми. Това има ясни последици за предотвратяване на предаването на вируса.
В предварителен доклад на Menni и негови колеги, който все още не е преминал партньорска проверка, загубата на обоняние се е появила 6,6 пъти по-често при хора с други симптоми на COVID-19, които са преминали положителен PCR тест на COVID-19 ( 59%), отколкото при тези, които са имали симптоми на COVID-19, но тествани отрицателно (18%).
АСЕ2 рецепторите и протеазата TMPRSS2 също са открити в поддържащите структури за листа от нервни клетки в горната част на носа, които предават сигнали за миризма към мозъка.
Това е първото изследване, което дава потенциално обяснение на този важен симптом на COVID-19. Това проучване обаче също чака партньорска проверка.
Според проучването на Менни, загубата на миризма е най-често съобщаваният симптом на горните дихателни пътища при тези тестове, положителни за COVID-19, засягащи 59% от хората. Беше по-честа от постоянна кашлица (58%) или дрезгав глас (32,3%).
Интересно е, че данните от първото описание на 99 души, които са тествали положително за COVID-19 в Ухан, Китай, сочат, че някои симптоми, които може да очаквате да видите от респираторен вирус, не са толкова чести при COVID-19. Например само 4% имат хрема, а 5% – болки в гърлото.
Фаза 2: Репликация в белите дробове и имунната система
Изследването на вирусното натоварване в Германия показа, че активната репликация на вируса се случва в горните дихателни пътища. Седем от девет участници посочиха кашлица сред първоначалните си симптоми.
За разлика от намаляващия брой вирусни единици в горните дихателни пътища, броят на храчките се увеличава за повечето участници.
При двама индивиди с някои признаци на белодробна инфекция, вирусът в храчки достигна пик на 10-11 ден. Той е присъствал в храчката до 28 ден при един човек. Сред всички участници имаше средно 7 милиона единици в 1 милилитър (около 35 милиона единици в чаена лъжичка). Тази сума е около 1000 пъти повече от тази при хора с ТОРС.
В белия дроб ACE2 рецепторът седи отгоре на белодробните клетки, наречени пневмоцити. Те имат важна роля за производството на повърхностно активно вещество: сърфактант – съединение, което покрива въздушните торбички (алвеоли), като по този начин помага да се поддържа достатъчно повърхностно напрежение, за да се поддържат торбичките отворени за обмен на кислород и въглероден диоксид.
Веднага щом тялото разпознае чужд протеин, монтира първия отговор. Една част от имунния отговор на тялото – лимфоцитите – започват да произвеждат първо защитни IgM-антитела и след това по-дългосрочни специфични неутрализиращи антитела (тип IgG).
В немското вирусно проучване 50% от участниците са имали IgM или IgG антитела до 7-ия ден и всички те са имали тези антитела до 14-ия ден. Количеството антитела не е прогнозирало клиничния ход на заболяването.
80% от хората с COVID-19 ще имат леко или безсимптомно заболяване, с общи симптоми, включително температура, кашлица и загуба на обоняние. Повечето ще имат само фаза 1 или 2 физиологични отговори на инфекция на SARS-CoV-2.
Фаза 3: Пневмония
Приблизително 13,8% от хората със COVID-19 ще имат тежко заболяване и ще се нуждаят от хоспитализация, тъй като те закъсняват. От тези лица 75% ще имат данни за двустранна пневмония.
Пневмонията при COVID-19 възниква, когато части от белия дроб се консолидират и свиват. Намаленото количество сърфактант в алвеолите, от вирусното унищожаване на пневмоцитите, затруднява белите дробове да поддържат алвеолите отворени.
Като част от имунния отговор белите кръвни клетки, като неутрофили и макрофаги, се втурват в алвеолите. Междувременно кръвоносните съдове около въздушните торбички стават херметични в отговор на възпалителни химикали, които отделят белите кръвни клетки.
Тази течност оказва натиск върху алвеолите отвън и в комбинация с липсата на сърфактант ги кара да се свиват.
В резултат на това дишането става затруднено, а повърхността в белия дроб, където обикновено се извършва преносът на кислород, намалява, което води до задух.
Тялото се опитва да се излекува чрез насърчаване на възпалителни и имунни реакции. Световната здравна организация (СЗО) съветва да не се използват глюкокортикостероиди през тази фаза, тъй като те биха могли да предотвратят естествения лечебен отговор. Доказателствата изглежда опровергават тази позиция, но това е бързо развиваща се област и откритията подлежат на промяна.
Повечето пациенти ще се възстановят на този етап с поддържащи интравенозни течности и кислород чрез маска или външна маска с положително налягане.
Фаза 4: Остър респираторен дистрес синдром, цитокинова буря и многоорганна недостатъчност
Най-честото време за появата на критично заболяване е 10 дни и може да се появи внезапно при малка част от хората с лека или умерена болест.
При тежък остър респираторен дистрес синдорм (SARS) етапът на възпаление отстъпва на стадия на фиброзата. Фибриновите съсиреци се образуват в алвеолите, а фибрин-тромбоцитните микротромби (малки кръвни съсиреци) запушват малките кръвоносни съдове в белия дроб, които са отговорни за газообмена с алвеолите.
Има надежда, че лекарствата, които вече са лицензирани като антикоагуланти , могат да бъдат полезни на този етап.
Цитокините са химически медиатори, които белите кръвни клетки като макрофагите отделят и могат да погълнат заразени клетки. Тези цитокини – които имат имена като IL1, IL6 и TNFα – имат действия, които включват разширяване на съдовите стени и ги правят по-пропускливи. При екстремни обстоятелства това може да доведе до „колапс“ на сърдечно-съдовата система.
Естрогенът в клетките на мишката потиска отделянето на цитокини от макрофаги. Въпреки че проучванията върху животни често не успяват да доведат до важни открития при хора, това може да бъде едно обяснение за по-лоши резултати от COVID-19 при мъжете.
Докато по-малкият брой АСЕ2 рецептори са защитни във фаза 1, тъй като има по-малко места за кацане на вируса, до достигане на фаза 4, тези рецептори могат да станат защитни.
АСЕ2 рецепторите за здравето играят важна регулираща роля за дейността на ангиотензин конвертиращия ензим 1 (АСЕ1).
В отговор на инфекция, АСЕ1 създава излишък от ангиотензин 2 от ангиотензин 1.
Ангиотензин 2 директно уврежда белите дробове, причинява свиване на кръвоносните съдове и прави кръвоносните съдове херметични. На този етап могат да бъдат полезни лекарства, които лекарите обикновено използват при лечението на хипертония (АСЕ инхибитори и ARBs).
Ролята на АСЕ2 инхибиторите при лечението на COVID-19 е сложна. Както някои автори отбелязват, от една страна, използването им може да доведе до по-висок риск от инфекция на SARS-CoV-2. От друга страна, АСЕ-инхибиторите могат да намалят увреждането на белите дробове, което причинява тази инфекция.
Освен това е важно да се отбележи, че „защитната роля на АСЕ2 в дихателната система се подкрепя от множество доказателства, докато повишената опасност от инфекция все още е хипотеза.“
Ето защо са необходими още изследвания, за да се разбере физиологията на това предизвикателно ново заболяване.